本文分享了一例肝内胆管细胞癌术后5年局部复发，合并胆管内癌栓，根据基因检测结果对该患者进行了个体化治疗，后成功进行手术切除的病例。患者病灶穿刺活检行基因检测提示FGFR2融合突变，在综合考虑患者右半肝术后再次手术的风险、手术切除范围、手术切缘及术后高危复发等因素后，给患者采用佩米替尼+信迪利单抗的靶免联合治疗方案。4个周期后复查肝脏MRI示肿瘤明显缩小，胆管内癌栓基本消失，疗效评估为疾病部分缓解（PR），随后成功完成手术，行残余右肝切除术，术后继续佩米替尼+信迪利单抗辅助治疗，目前患者一般情况良好，正在随访中。
病例回顾
病史信息
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基本信息：女性，51岁。
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主诉：肝内胆管细胞癌术后5年，当地医院复查CT提示肝占位。
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现病史：患者于2018年11月确诊肝内胆管细胞癌，随后在外院行开腹右肝后叶切除+胆囊切除术。
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既往史：2018年11月确诊肝内胆管细胞癌。
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个人史、家族史无特殊。
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查体：神志清，精神可，全身皮肤巩膜未见黄染。腹软，可见陈旧性手术瘢痕，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），Murphy’s征（-），肝肾区无叩击痛，双下肢无水肿。
术后病理（2018年11月29日）提示：（肝右后叶）中分化腺癌（多灶），倾向胆管细胞癌。肿瘤最大径4cm，肿瘤未侵及肝被膜，基底未见癌组织。（肝右后叶肿物）肝组织中可见癌组织。（肝右后叶切缘）切缘未见癌组织。（12B淋巴结）为纤维脂肪组织，未见淋巴结结构，未见癌组织。（胆囊）慢性胆囊炎及胆石症。（肝3段血管瘤）肝海绵状血管瘤。
免疫组化：AFP(-)，Glypican(GPC3肝细胞癌)（-），Hepar-1（肝细胞）（灶+），Arginase-1（-），CK19(大部+)，CA19-9（+），CDX-2（-），Villin（+），CK（+），CK20（-）。
入院相关检查：
① 血常规：白细胞计数 3.89x10^9/L；血红蛋白 114g/L；血小板计数 201×10^9/L；生化：葡萄糖 7.73↑mmol/L r-GT 176↑IU/L；DIC：正常；肝炎病毒：均阴性；消化道肿瘤指标：AFP、异常凝血酶原、CA199均正常。
② 胸部CT：双肺数枚小结节，未提示转移。
③ 肝脏MRI（2023年1月10日）提示：胆囊及肝右叶术后，肝右叶肝内胆管扩张伴壁增厚，管腔内条片异常信号灶，结合病史拟复发可能，肝右叶包膜下异常信号灶，拟肝内转移；肝右叶小囊肿；肝胃间隙稍大淋巴结显示：右肾小囊肿。
图1 入院肝脏MRI
活检穿刺+基因检测
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病理：腺癌，符合胆管细胞浸润/转移。
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免疫组化：CK7（+），CK19（部分+），Ki67（约5%），CK20（个别+），MUC-1（+），MLH1（蛋白表达），MSH2（蛋白表达），MSH6（蛋白表达），PMS2（蛋白表达），SMAD-4（部分弱+），CDX-2（-），MUC-2（-），MUC5ac（-），Arg1（-），Hepatocyte（-），TTF-1（-），PAX-8（-），HER2（0），PD-L1{22C3}（CPS=0）,PD-L1{22C3}阳性对照（+）。
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基因检测：NGS FGFR2->PHGDH。
诊断
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肝内胆管细胞癌复发（T3N0M0）；肝右后叶切除术后。
治疗过程
治疗方案
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患者分别于2023年2月7日起接受4个周期靶免治疗：佩米替尼（13.5mg qd po d1-14）+信迪利单抗（200mg ivgtt d1）Q3w。
疗效评估
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MRI（2023年5月4日）提示：病灶转化治疗前缩小，胆管内癌栓基本消失，疗效评估为PR。
图2 转化治疗前后MRI对比
安全性
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患者有脱发，口干及双手关节处稍肿，余实验室检查指标正常，一般情况良好，可耐受。
手术
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2023年5月8日患者行右半肝切除术，术中肝残面粘连明显，在保留肝中静脉下实际行残余右肝切除。
图4 术后病理报告
术后治疗方案
术后随访提示患者实验室检查各项指标均正常。于2023年起继续行原方案作术后辅助治疗：佩米替尼（13.5mg qd po d1-14）+信迪利单抗（200mg ivgtt d1）Q3w。
专家点评
目前，根治性外科切除是肝内胆管癌（ICC）可能获得治愈的唯一方法，但临床中能进行根治性切除的患者仅20%-30%。即使实施了根治性切除术，也仅有少数患者可获得阴性切缘[1]。因此，如何提高阴性切缘率，降低术后复发率，改善患者的生存获益是临床医生关注的重点。近年来，靶向、免疫治疗快速发展，为诸多瘤种带来革命性突破。在胆道系统肿瘤领域，精准靶向治疗和联合免疫治疗备受瞩目。TOPAZ-1研究、KEYNOTE-966研究接连获得阳性结果，改变了晚期胆道肿瘤的诊疗格局，将其带入免疫联合治疗时代。同时，针对FGFR2、HER2、IDH1等靶点已有相关靶向药物，给予了部分晚期胆道系统肿瘤患者治疗新选择。而针对中晚期患者，将靶向、免疫治疗纳入转化治疗方案成为了研究探索的一大热点，化疗仍占据一线治疗的主导地位。
针对FGFR2靶点，在FIGHT-202研究中，纳入了既往接受过至少一次治疗后疾病进展的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者，研究结果显示，所有伴FGFR2融合/重排患者接受佩米替尼治疗后，客观缓解率（ORR）达35.5%，疾病控制率（DCR）达82.2%，中位无进展期（mPFS）为6.9个月，中位缓解持续时间（mDOR）为7.5个月，中位总生存期（mOS）为21.1个月[2]。在2021年ASCO年会更新的随访数据显示，ORR达37%，mPFS达7.0个月，mOS达17.5个月，同时，确定为部分缓解者中的mOS长达30.1个月[3]。基于上述研究结果，佩米替尼先后获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。
佩米替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对FGFR1-3具有高度选择性，通过与受体的胞内区结合，抑制受体磷酸化，抑制信号通路传导，抑制肿瘤生长。针对FGFR-TKI联合机制的探索，部分临床前研究表明，FGFR-TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂可增加T细胞浸润，诱导免疫细胞死亡[4]。也有研究发现FGFR-TKI通过多种途径参与肿瘤微环境的调控，将FGFR-TKI与免疫治疗相结合显示出增强FGFR突变肿瘤抗肿瘤作用的前景。但基于现有的研究设计，尚不推荐佩米替尼（单药或联合）用于胆管癌的一线治疗。
在本病例的治疗方案中，根据患者FGFR2融合突变的基因检测结果并结合患者本人的意愿，为其制定的治疗方案是将FGFR-TKI联合PD-1用于一线，且无化疗。该患者在行佩米替尼+信迪利单抗治疗4周期后，病灶较前明显缩小，胆管内癌栓基本消失，疗效评估为PR，后成功进行了手术切除。术后患者一般情况良好，继续使用佩米替尼+信迪利单抗作为术后辅助方案，随访至今尚无复发。期待该治疗方案能为该患者带来长久的生存获益，为更多ICC患者带来更多治疗选择和生存获益。
陈拥军
上海交通大学医学院附属瑞金医院
普外科副主任、肝胆外科主任
上海市医学会普外科分会肝脏外科学组 副组长
上海市抗癌协会肝胆肿瘤专委会 常务委员
国际肝胆胰协会中国分会肝血管瘤专委会 委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会 委员
中国医师协会肝癌专业委员会原发性肝癌智能诊治专委会 副主任委员
中国研究型医院学会消化外科分会 委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会 委员
杨宇尘
上海交通大学医学院附属瑞金医院肝胆外科
医学博士 主治医师
上海市医学会数字医学专委会青年委员会委员
上海市生物医学工程学会医用机器人专委会委员
擅长各类肝胆良恶性疾病的外科诊治开展多种影像技术在肝胆微创手术中的应用
（MR三维重建、MR功能显像、荧光腹腔镜、术中超声造影、RVS等）
2018年赴法国巴黎短期学习访问，学习腹腔镜肝脏手术
[1].陈家璐,于小鹏,唐玥,覃德龙,汤朝晖 & 全志伟.(2023).肝内胆管癌外科治疗的若干热点问题探讨.腹部外科(03),160-164+183
[2]Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A,et al. pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684.
[3].Abou-Alfa GK. et al. Presented at ASCO 2021: Abstract 4086.
[4].（Kato Y, Tabata K, Kimura T, Yachie-Kinoshita A, Ozawa Y, Yamada K, et al. lenvatinib plus anti-PD-1 antibody combination treatment activates CD8+ T cells through reduction of tumor-associated macrophage and activation of the interferon pathway. PLoS One. 2019;14:e0212513.）
